Действие Halo 3: ODST разворачивается в том же временном промежутке, что и Halo 2. Носитель Ковенанта совершает гиперпространственный прыжок прямиком посреди африканского мегаполиса New Mombasa. Мастер Чиф и его соратники следуют за ним, а наших протагонистов тем временем высаживают на поверхность планеты. Во время высадки, вследствие скачка корабля захватчиков, происходит разрыв подпространства, который приводит к дестабилизации посадочных капсул и многочисленным разрушениям в округе. Свободное падение — и мы обрушаемся на руины города. Над нами нависает ночь, льет ливень, вокруг — разруха и одиноко мерцают неоновые вывески. Вот оно — новое видение популярной франшизы: тоскливая, мрачная, пропитанная нуаром атмосфера окружает нас в Halo 3: ODST со всех сторон.
Проводить зачистку территории мы будем играя за новичка космического спецназа с многозначительным именем Rookie. Его основная задача — найти посадочные капсулы, а с ними — и своих товарищей по несчастью. Небо патрулируют десантные корабли Ковенанта, по улицам шныряют одинокие отряды брутов, а где-то за углом тоскливо завывает сирена брошенной полицейской машины. Ночи в игре действительно темные, поэтому разработчиками был придуман аналог прибора ночного видения. Здесь он называется VISR, а, кроме возможности видеть в темноте, служит еще и для подсвечивания вражеских единиц.
Параллельно с основной сюжетной линией разворачивается любопытная история маленькой девочки Сади — дочки археолога, выкопавшего в окрестностях мегаполиса загадочный артефакт древней расы. Информацию о ее злоключениях мы получаем через озвученные комиксы с помощью искусственного интеллекта Superintendent, «руководящего» всем городом и ведущего нас по миру Halo 3: ODST.